GDF11
生长分化因子11（英语：growth differentiation factor 11, GDF11），亦称为骨塑型蛋白11（英语：bone morphogenetic protein 11, BMP-11），是一种由人体中的生长分化因子11基因所编码的蛋白质。GDF11能形成一种可被骨塑型蛋白1活化的潜伏复合体，进而调节神经生长因子所引发的PC12细胞分化作用[5]。从分子分类上来看，GDF11隶属于转化生长因子-β超家族[6]。
GDF11以细胞激素的形式发挥生物功能，其胺基酸序列在人类、小鼠与大鼠之间呈现高度保守性[7]。骨塑型蛋白类群的共同特征之一，是其前驱蛋白含有一个多碱性的蛋白水解处理位点；该位点经切割后，会产生一种含有七个保守半胱胺酸残基的成熟蛋白[8]。
组织分布
[编辑]GDF11在人体内具有广泛的组织表现，可在骨骼肌、胰脏、皮肤、肾脏、神经系统及视网膜等多种组织中被侦测到[6]。
对细胞生长与分化的影响
[编辑]GDF11隶属于转化生长因子-β超家族，并透过调节Hox基因的表现，参与生物体前后轴的发育模式形成[9]。它能界定Hox基因的表现区域，并在发育中的脊髓尾侧，决定其头尾向的区域身分[10]。
在小鼠发育过程中，GDF11会率先在尾芽与尾侧神经板区域表现；若缺失GDF11，则会因前后轴定位的模式形成失调，而导致骨骼结构异常[11]。作为一种细胞激素，GDF11会抑制嗅觉受器神经前驱细胞的增殖，借此调节嗅觉上皮中神经元的数量[12]，并透过控制前驱细胞的分化时机，进一步调控视网膜中神经节细胞的发育数目[13]。其他小鼠研究亦指出，GDF11可能参与胚胎期的中胚层形成以及神经生成。
GDF11可与TGF-β超家族的第一型受体ACVR1B（ALK4）、TGFBR1（ALK5）及ACVR1C（ALK7）结合，但其讯号传递主要是透过ALK4与ALK5进行[9]。在结构与系统发育层面上，GDF11亦与肌生成抑制素密切相关；后者是一种抑制肌肉生长的负向调控因子[14][15]，相关研究进一步指出，两者在演化关系上亦具有高度相似性[16]。
尽管GDF11在结构上与肌生成抑制素约有90%的相似性，但其作用机制却与后者相反；GDF11的浓度会随年龄增长而下降，并在小鼠的骨骼肌中发挥抗老化与促进组织再生的作用[17]。
人体研究
[编辑]人体研究显示，GDF11浓度会在平均73.71岁时降至零；当内源性GDF11停止产生，干细胞的DNA修复随之中止，导致干细胞死亡并使其族群数量更快速地降至零。由于缺乏造血干细胞、间质干细胞等干细胞将无法存活，这些观察结果显示GDF11可能在最大寿命的决定上扮演关键角色[18]。
Elevian是一家大学衍生企业，其创办人包括来自哈佛干细胞研究所（Harvard Stem Cell Institute）的研究人员──艾美·威格斯博士、李・鲁宾博士（Lee Rubin）与李・里奇博士（Rich Lee）。该公司已透过两轮募资，为GDF11研究筹集共计5,800万美元。2022年6月19日，《纽约时报》发表了一篇探讨GDF11与Elevian的报导，题为Can a 'Magic' Protein Slow the Aging Process?[19]。报导指出，Elevian计画自2023年第一季起，展开以GDF11修复人类中风损伤的临床试验[19]。
研究指出，身体适能与血清中GDF11浓度呈现相关性，且与先前研究结果相符；该研究显示，终身从事运动的男性，其血清GDF11水准高于终身久坐的同侪。身体适能不仅会影响GDF11在特定组织中的表现与浓度，也会左右其对运动刺激所引发之调节幅度[20]。
还有研究指出，重度忧郁症患者的GDF11浓度显著低于健康对照组；此外，在老年小鼠中给予GDF11，会借由刺激神经元自噬来改善记忆，并以不依赖神经新生的方式，缓解老化与类忧郁症状[21]。
此外，其他研究还指出，相较于周边组织，GDF11在胰脏癌组织中的表现量较低，且胰脏癌细胞株亦呈现该生长因子的低度表现。该研究团队并发现，在一个包含63名胰脏癌患者的研究族群中，GDF11表现量较高者，其存活率显著优于表现量较低者。这些影响与细胞增殖、迁移及侵袭能力的降低有关，且与先前在肝细胞癌（HCC）与三阴性乳癌（TNBC）中所报告的观察结果相符。此外，GDF11亦能在胰脏癌细胞株中诱导细胞凋亡[22]。
然而，在130名结直肠癌（CRC）患者的研究中，GDF11在肿瘤组织中的表现量显著高于正常组织。将患者依GDF11表现量分为低表现与高表现后显示，高GDF11表现的患者，具有较高比例的淋巴结转移、较多死亡案例，且存活率较低。
另有研究指出，GDF11的表现量会因多种细胞压力刺激而上升，包括缺氧与发炎反应；由于肿瘤微环境通常伴随低氧与发炎状态，这可能与结肠癌患者中GDF11表现量升高有关[22]。
参考资料
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