TAZ
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TAZ（英語：Transcriptional coactivator with PDZ-binding motif，中文名：具PDZ結合基序的轉錄共活化因子）化學式為：C1902H2984O610N558S21[5]，其基因官方符號為WWTR1，是河馬信號通路中一個關鍵的轉錄共活化因子。它與YAP（Yes-associated protein）功能相似，共同作為通路的主要下游效應分子，通過調控基因表達，在細胞增殖、分化、器官大小控制及間充質幹細胞命運決定中發揮核心作用。
發現與命名
[編輯]TAZ於2000年在研究14-3-3結合蛋白時被首次鑑定。其名稱「TAZ」來源於其蛋白質序列結構特徵：包含一個WW結構域，用於介導蛋白質間相互作用，以及一個位於C末端的PDZ結合基序。[6] 官方基因名「WWTR1」則代表「WW Domain Containing Transcription Regulator 1」。
結構與功能
[編輯]TAZ蛋白包含以下關鍵功能域：
- N端的TEAD結合域：用於與TEAD家族轉錄因子結合，這是其發揮轉錄活化功能所必需的。
- 中部的WW結構域：介導與含PPxY基序的蛋白質相互作用。
- C端的PDZ結合基序（-STSL）：參與蛋白的亞細胞定位和特定信號複合物的組裝。
TAZ的功能活性主要受其亞細胞定位調控，而這一定位由河馬信號通路嚴格控制的磷酸化狀態決定。當通路被活化時（如在高細胞密度下），上游激酶LATS1/LATS2將TAZ磷酸化（主要位於Ser89位點），磷酸化的TAZ被14-3-3蛋白捕獲並滯留於細胞質中，或通過泛素化途徑被降解，從而失去轉錄活性。[7] 當通路被抑制時，去磷酸化的TAZ進入細胞核，與TEAD等轉錄因子結合，活化一系列促進細胞增殖、抑制凋亡及調節上皮-間質轉化（EMT）的靶基因表達。
生理與病理作用
[編輯]1. 發育與幹細胞生物學：TAZ在間充質幹細胞向成骨細胞分化中起關鍵作用，同時抑制其向脂肪細胞分化。它也在器官大小調控和胚胎發育中必不可少。 2. 癌症：TAZ作為原癌基因發揮作用。在多種惡性腫瘤（如三陰性乳腺癌、肺癌、肝細胞癌）中觀察到TAZ的異常高表達或核定位，其過度活化與癌症幹細胞特性、腫瘤轉移、化療耐藥和不良預後密切相關。[8] 3. 纖維化疾病：TAZ是調節纖維化反應的關鍵分子。在特發性肺纖維化（IPF）、腎纖維化等疾病中，TAZ被異常活化，驅動纖維母細胞活化和細胞外基質過度沉積。
與YAP的異同
[編輯]TAZ與YAP在結構和功能上高度相似，共享約50%的序列同源性，並能與相同的蛋白（如TEAD、LATS）相互作用。然而，兩者並非完全冗餘。它們具有不同的組織表達模式、對特定刺激的反應以及部分獨特的生物學功能。例如，在調節間充質幹細胞分化方面，TAZ表現出比YAP更強的主導作用。
臨床意義與研究前景
[編輯]鑑於TAZ在腫瘤發生和纖維化中的核心作用，它已成為一個極具潛力的治療靶點。目前的研究策略集中在開發小分子抑制劑，以破壞TAZ-TEAD的相互作用、抑制其轉錄活性或促進其降解。
參見
[編輯]參考文獻
[編輯]- ^ 1.0 1.1 1.2 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000018408 – Ensembl, May 2017
- ^ 2.0 2.1 2.2 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000027803 – Ensembl, 2017年5月
- ^ Human PubMed Reference:. National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ Mouse PubMed Reference:. National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ Expasy - ProtParam. web.expasy.org. [2026-02-03].
- ^ Kanai F, Marignani PA, Sarbassova D, Yagi R, Hall RA, Donowitz M, et al. TAZ: a novel transcriptional co-activator regulated by interactions with 14-3-3 and PDZ domain proteins. The EMBO Journal. December 2000, 19 (24): 6778–6791. PMC 305884
. PMID 11118213. doi:10.1093/emboj/19.24.6778.
- ^ Lei QY, Zhang H, Zhao B, Zha ZY, Bai F, Pei XH, et al. TAZ promotes cell proliferation and epithelial-mesenchymal transition and is inhibited by the hippo pathway. Molecular and Cellular Biology. April 2008, 28 (7): 2426–2436. PMC 2268435 . PMID 18227151. doi:10.1128/MCB.01874-07.
- ^ Cordenonsi M, Zanconato F, Azzolin L, Forcato M, Rosato A, Frasson C, et al. The Hippo transducer TAZ confers cancer stem cell-related traits on breast cancer cells. Cell. November 2011, 147 (4): 759–772. PMID 22078877. doi:10.1016/j.cell.2011.09.048.
