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利福平

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利福平
臨床資料
读音/rɪˈfæmpəsɪn/
商品名Rifadin及其他
其他名稱Rifampin (USAN US)
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa682403
核准狀況
懷孕分級
  • 澳: C
给药途径口服給藥, 靜脈注射
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
藥物動力學數據
生物利用度90-95% (口服)
血漿蛋白結合率80%
药物代谢肝臟及腸壁
生物半衰期3–4小時
排泄途徑尿液 (~30%), 糞便 (60–65%)
识别信息
  • (7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,27,29-pentahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-26(E)-[(4-methylpiperazin-1-yl)imino]methyl6,23-dioxo-8,30-dioxa-24-azatetracyclo[23.3.1.14,7.05,28]triaconta-1(28),2,4,9,19,21,25(29),26-octaen-13-yl acetate
CAS号13292-46-1  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
NIAID ChemDB
PDB配體ID
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.032.997 編輯維基數據鏈接
化学信息
化学式C43H58N4O12
摩尔质量822.95 g·mol−1
3D模型（JSmol）
熔点183至188 °C（361至370 °F）
沸点937 °C（1,719 °F） [2]
  • CN1CCN(CC1)/N=C/c2c(O)c3c5C(=O)[C@@]4(C)O/C=C/[C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(\C)C(=O)Nc2c(O)c3c(O)c(C)c5O4
  • InChI=1S/C43H58N4O12/c1-21-12-11-13-22(2)42(55)45-33-28(20-44-47-17-15-46(9)16-18-47)37(52)30-31(38(33)53)36(51)26(6)40-32(30)41(54)43(8,59-40)57-19-14-29(56-10)23(3)39(58-27(7)48)25(5)35(50)24(4)34(21)49/h11-14,19-21,23-25,29,34-35,39,49-53H,15-18H2,1-10H3,(H,45,55)/b12-11+,19-14+,22-13-,44-20+/t21-,23+,24+,25+,29-,34-,35+,39+,43-/m0/s1 checkY
  • Key:JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N checkY

利福平（INN：rifampicin，USAN：rifampin，RMP[3]，RIF[4]）又稱立汎黴素[5]，是一种广谱半合成抗生素，作为一线全效杀菌药物，对结核分枝杆菌具有明显的杀菌作用，主要抑制细菌RNA的合成，属于目前敏感结核病治疗方案的核心药物[6]。利福平可由利福霉素（英语：Rifamycin）（安沙黴素（英语：ansamycin）类）半合成而得[7][8]。

利福平用於治療多種細菌感染病，包括結核病（TB）、鳥型結核分枝桿菌複合群（英语：Mycobacterium avium complex）感染、痲瘋病以及退伍軍人病[8]。除兩個顯著的例外情況外，它幾乎均會與其他抗生素聯合使用：兩個例外分別是作為潛伏性結核感染的“首選且強烈建議的療程”[9]，以及用於暴露後預防曾接觸過相關細菌的人員感染B型流感嗜血桿菌或是腦膜炎球菌（流行性腦脊膜炎）。個體在進行長期療程之前，建議先測量其肝功能酵素與進行血球計數檢查[8]。

利福平为红色或暗红色的结晶状粉末，不溶于水，給藥途徑為口服，或是靜脈注射[8]。使用後常見的副作用有噁心、嘔吐、腹瀉以及食慾不振。此藥物通常會導致尿液、汗水與淚液呈現紅色或橘色；此外也可能發生肝臟問題或是過敏反應[8]。雖然個體在懷孕期間使用對於胎兒的安全性尚不明確，但它仍被列為治療活動性結核病的建議療程之一[8]。利福平屬於利福黴素（英语：rifamycin）類抗生素（利福黴素是安沙黴素類之下的子類） ，其作用機轉是透過減少細菌的RNA產量來達到效果[8]。

利福平於1965年被發現，1968年於義大利上市，並於1971年在美國獲准用於醫療用途。[10][11][12]它已列入世界衛生組織基本藥物清單之中。[13]世界衛生組織（WHO）將利福平歸類為對人類醫學非常重要的藥物。[14]目前市面上已有此藥物的通用名藥物（學名藥）販售。[8]利福平目前由名為利福黴素擬無枝酸菌（英语：Amycolatopsis rifamycinica）的土壤細菌所產。[12]

醫療用途

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呈獨特紅磚色或紅棕色结晶性粉末的利福平。

分枝桿菌

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利福平與其他抗生素（如吡嗪酰胺、異煙肼及乙胺丁醇）聯合使用，用於治療結核病 。[15]在結核病的療程中，利福平需每日給藥，且療程至少持續六個月。[16]採用聯合療法的目的是為防止細菌產生抗藥性並縮短治療時間。[17]當利福平在未與其他抗生素併用的情況下單獨使用時，結核分枝桿菌會迅速產生抗藥性。根據實驗室估計，結核桿菌每一代的抗藥性產生率約在10-7至10-10之間。[18][19]

利福平可單獨用於潛伏性結核感染個體，以預防或延緩活動性疾病的發展，因為此時患者體內僅存在少量的細菌。考科藍合作組織發表的評論提出在未感染愛滋病的患者中，使用為期3至4個月的利福平療程與為期6個月的異煙肼療程，在預防活動性結核病方面的療效並無差異，且接受利福平治療的患者出現肝毒性的機率較低。[20]然而該證據的品質被評定為低等級。[20]過去曾推薦過為期2個月的利福平與吡嗪酰胺短期療程，但由於肝毒性比例過高，目前已不建議使用。[21]

利福平應在空腹時配一杯水服用。通常建議在餐前至少一小時，或餐後兩小時服用。[22]

利福平也用於治療非結核分枝桿菌感染，包括痲瘋病（亦稱漢生病），以及堪薩斯分枝桿菌（英语：Mycobacterium kansasii）感染 。[23]

由於多藥聯合療法已成為治療痲瘋病的標準方案，利福平始終與氨苯碸及氯法齊明併用，以避免產生抗藥性。

此外，它也用於治療與布如里氏潰瘍相關的潰瘍分枝桿菌（英语：Mycobacterium ulcerans）感染，通常與克拉黴素或其他抗生素聯合使用。[24]

針對其他細菌與原蟲

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於2008年取得的初步證據顯示利福平與其他抗生素聯合使用，可能對治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）有效，也包括一些難以治療的感染，如骨髓炎和人工關節感染。[25]截至2012年，利福平聯合療法對於化膿性脊椎骨髓炎是否有效尚不明確。[26]一項統合分析所得結論是在β-內醯胺抗生素或萬古黴素中加入利福平作為輔助治療，可能改善金黃色葡萄球菌菌血症的治療結果。[27]然而一項較近期的臨床試驗則發現，添加利福平作為輔助治療並無益處。[28]

它也被用作針對腦膜炎奈瑟球菌感染的預防性治療。當患者禁用多西環素時（例如孕婦或對四環素類抗生素過敏的患者），利福平也被推薦作為治療由蜱蟲傳播之病原體-伯氏疏螺旋體和嗜吞噬細胞無形體（英语：Anaplasma phagocytophilum）的替代方案 。[29][30]

此外，它有時也用於治療李斯特菌屬、淋病奈瑟球菌、B型流感嗜血桿菌及嗜肺性退伍軍人桿菌的感染。針對這些非標準適應症，在開始利福平治療前，應盡可能先進行微生物藥敏試驗 。

腸桿菌科、不動桿菌屬及假單胞菌屬對利福平具有先天性抗藥性。

利福平曾與兩性黴素B併用，試圖治療由福氏內格里原蟲引起的福氏內格里阿米巴腦炎，但這些嘗試大多並未成功。

利福平可以單獨使用數日，作為預防腦膜炎的預防性投藥。然而，在針對活動性感染的長期治療時，病原的抗藥性會迅速發展，因此在對抗活動性感染時，該藥物始終會與其他抗生素聯合使用。[31]

利福平對螺旋體門相對無效，這一特性使其在實驗室中被用作選擇性試劑，能從培養材料中分離出螺旋體。[32]

病毒

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利福平對牛痘病毒具有一定的抑制作用。[33][34]

病原體敏感性

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利福平對幾種具有醫學重要性之病原體的最低抑菌濃度（MIC）如下：

原發性膽汁性膽管炎

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利福平被用於治療由原發性膽汁性膽管炎引起的搔癢症。與治療相關的不良反應包括肝毒性、腎毒性（英语：nephrotoxicity）、溶血反應以及與其他藥物的交互作用。[37]雖然利福平對原發性膽汁性膽管炎引起的劇烈搔癢有一定效果，但醫生通常不建議這麼做，原因為副作用嚴重、強烈的藥物交互作用及醫學倫理（此為仿單標示外使用）與產生抗藥性。[38][39][40]

化膿性汗腺炎

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利福平與克林黴素併用，已被用於治療皮膚疾病化膿性汗腺炎 。[41]

不良反應

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最嚴重的不良反應是肝毒性，接受此藥治療的人員通常會進行基準檢測及頻繁的肝功能測試，以便及早發現是否出現肝損傷。[42]

較常見的副作用有發燒、胃腸道功能紊亂、皮疹及免疫反應。服用利福平通常會導致某些體液（如尿液、汗水及淚液）變成橘紅色，這是一種良性的副作用，但若在預料之外可能會令人感到驚恐。這種現象也可用於監測藥物是否被有效吸收（若尿液中未出現藥物顏色，患者可能需要將服藥時間與攝取食物或牛奶的時間間隔拉得更長）。汗水與淚液的變色雖不明顯，但汗水可能會將淺色衣物染成橘色，而淚液則可能讓軟式隱形眼鏡永久染色。由於利福平可能會滲入母乳，因此進行母乳哺育的個體在服藥期間應避免哺乳。

其他不良反應包括如下：

  • 肝毒性： 肝炎，嚴重情況下會導致肝衰竭。
  • 呼吸系統： 呼吸困難（呼吸急促）。
  • 皮膚： 臉部潮紅、搔癢、皮疹、色素沈著、[43]眼睛發紅及流淚。
  • 腹部： 噁心、嘔吐、腹部絞痛、腹瀉。
  • 流感樣症狀： 寒顫、發燒、頭痛、關節痛及全身乏力。利福平對大腦具有良好的穿透力，這是少數使用者會出現乏力感與煩躁的原因。
  • 過敏反應： 皮疹、搔癢、舌頭或喉嚨腫脹、嚴重暈眩以及呼吸困難。[44]

化學結構

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利福平是一種聚酮化合物，屬於稱為安沙黴素類的化學化合物類別。此名稱源於其雜環結構，包含一個由脂肪族安沙鏈橫跨的萘醌核心。萘醌發色團賦予利福平特徵性的紅橘色結晶外觀。

利福平在抑制性結合細菌RNA聚合酶的過程中，關鍵的官能基為安沙橋與萘酚環上的四個關鍵羥基，它們與蛋白質上的氨基酸殘基形成氫鍵。[45]

利福平是利福黴素SV（rifamycin SV）的 3-(4-甲基-1-哌嗪基)-亞氨基甲基衍生物。[46]

藥物交互作用

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利福平是已知最強效的肝臟細胞色素P450酵素誘導劑，會影響包括CYP3A4等多種同功酶 。[47]它透過加速藥物代謝來降低許多藥物的血中濃度，進而使其療效減弱甚至失效。[48][49]例如，接受華法林長期抗凝血治療的患者必須增加劑量並頻繁檢查凝血時間，否則可能因抗凝血不足導致嚴重的血栓。[50]此外，利福平會顯著降低口服避孕藥的效力，即便短暫服用（如預防腦膜炎）也可能導致意外懷孕。其他受影響的藥物包括抗病毒藥物、多種降血脂藥（如阿托伐他汀）、降血糖藥（如羅格列酮）、克拉黴素及勞拉西泮等。[51]在抗生素關係上，利福平會拮抗慶大黴素的效果，但其對分枝桿菌的活性可透過異煙肼或氨溴索得到增強。[52][53]

病理學

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作用機制

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利福平與RNA聚合酶活性位點的結合情況。圖中以紅色標示的胺基酸突變，與病原體對該抗生素產生的抗藥性有關。

利福平透過抑制細菌的DNA賴性RNA聚合酶，抑制病原体RNA合成的起始阶段，抑制细菌RNA的合成从而阻止细菌DNA和蛋白的合成[54]。結晶結構與生化數據顯示，利福平會結合在RNA聚合酶β亞基內部的DNA/RNA通道口袋中，但遠離活性位點。[45]該抑制劑藉由"位阻效應"機轉，在物理上阻礙RNA鏈的延伸，阻止核苷酸間第二或第三個磷酸二酯鍵的形成，使RNA轉錄本長度無法超過二至三個核苷酸，進而抑制細菌蛋白質的合成[45][55]。此外，近期研究指出利福平還能結合並改變細胞色素P450還原酶的構型，進而影響其透過CYP21A2促進孕酮代謝的活性[56]。

抗藥性機轉

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對利福平的抗藥性主要源於基因突變導致RNA聚合酶結合位點的殘基改變，進而降低其與藥物的親和力。[55]這些突變定位於編碼β亞基的"rpoB"基因上。在大腸桿菌中，多數突變分布在三個族群：Cluster I（第509至533位氨基酸）、Cluster II（563至572位）及 Cluster III（687 位） 。[18]在描述其他物種"rpoB"突變時，通常參照大腸桿菌的編號。結核分枝桿菌絕大多數的抗藥突變發生在Cluster I中一段81bp的熱點核心區域，稱為"RRDR"（利福平抗藥性決定區）。[57]其中最常見的突變是DNA序列從TCG變為TTG，導致第531位氨基酸由絲氨酸變為亮氨酸。[18]此外，N端區域與Cluster III的突變也與結核病的抗藥性有關。[18]

另一種機轉是透過Arr酶催化的ADP-核糖基化（ADP-ribosylation）。如非致病性的恥垢分枝桿菌（英语：Mycobacterium smegmatis）能產生Arr酶，將ADP-核糖添加至利福平安沙鏈的羥基上，讓藥物去活化。[58]

抗藥性結核病

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分枝桿菌對利福平的抗藥性可能單獨發生，也可能伴隨對其他第一線抗結核藥物的抗藥性同時出現。透過及早偵測多重抗藥（MDR）或廣泛抗藥（XDR）結核病並給予適當的二線治療，對於改善患者預後及阻斷傳播非常重要。[59]傳統培養與藥敏試驗需耗時6週；而Xpert結核分枝桿菌／利福平抗藥性快速分子檢測（簡稱為Xpert MTB/RIF自動化檢測）則能同時診斷結核病並偵測對利福平的抗藥性。考科藍合作組織發佈的評論（2014與2021年更新）指出，Xpert MTB/RIF在偵測利福平抗藥性方面具有高度準確性，其敏感度達95%，特異性達98%。[60]

藥代動力學

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利福平口服後約2至4小時達到血漿濃度高峰。對顯著降低對氨基水楊酸（也是一種治療結核病的抗生素）的吸收，若需併用，應間隔8至12小時使用。[61]利福平易從胃腸道吸收，並在膽汁中迅速水解脫乙醯化。即便它處於脫乙醯形式，仍具備強效抗菌力，但無法再被腸道重吸收，進而隨糞便排出。約60%至65%的藥物經由糞便排出，僅約7%以原形隨尿液排出 。

利福平的生物半衰期為1.5至5小時，肝功能受損會顯著延長。同時進食會抑制其吸收，使血中峰值下降36%，但服用制酸劑則無影響。[62]吸收量減少有時會反映在尿液顏色變淺上，可用作監測吸收效能的指標。此藥於使用者體內分佈極廣，能滲透至腦脊髓液等體液，這也是導致唾液、淚液及尿液呈現橘紅色的原因。約60%至90%的藥物會與血漿蛋白結合。[63]

在生物技術中的應用

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利福平具有抑制細菌RNA聚合酶的功能，因此常被用於細菌重組蛋白表達過程中，藉此抑制宿主細菌自身蛋白質的合成。編碼重組基因的RNA通常是由病毒T7RNA聚合酶從DNA轉錄而來，而這種聚合酶並不會受到利福平的影響。

歷史

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義大利Lepetit藥廠（Lepetit Pharmaceuticals）的研究團隊於1957年從法國蔚藍海岸森林的土壤樣本中發現新細菌（最初被命名為Streptomyces mediterranei（地中海鏈黴菌），於1969年更名為Nocardia mediterranei（地中海諾氏桿菌）），其產生的分子具有抗生素活性 。[64]由於研究人員熱衷於名為"Rififi"的法國犯罪電影（描述四個男人策劃並執行一場完美的珠寶搶劫案，隨後卻因黑幫內鬥而陷入悲劇），遂將這類化合物命名為利福黴素（rifamycins）。[65]其衍生物利福黴素SV最初被用於治療革蘭氏陽性菌及膽道感染。[66]經過兩年對半合成產物的穩定性改良，1965年研發出高效且耐受性良好的新分子，命名為利福平。[10]

由義大利化學家及藥學研究者尼古拉·馬吉（義大利語：Nicola Maggi）領導的團隊於1966年發表關於利福平的首篇報告。[67]該藥於1968年在義大利首度上市，並於1971年獲得美國食品藥物管理局（FDA）核准 。[68]

社會與文化

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致癌雜質

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参见：雷尼替丁 § 雜質

FDA於2020年8月在特定利福平樣本中發現亞硝胺類雜質。[69]FDA與藥廠隨即針對這些雜質的來源展開調查，並開發檢測方法以偵測其中的"1-甲基-4-亞硝基哌嗪V（MNP） 。[69]MNP屬於亞硝胺類化合物，根據囓齒動物致癌性研究等實驗室測試，該類物質中有些被歸類為可能的人類致癌物。[69]雖然目前尚無直接數據能評估MNP的致癌潛力，但監管機構已參考其他結構相近的亞硝胺化合物資訊，計算出MNP的終身暴露限制 。[69]截至2021年1月，FDA仍持續調查在美國核准銷售的利福平中存在的MNP，以及在利福噴丁中發現的1-環戊基-4-亞硝基哌嗪（CPNP，屬於亞硝胺類化合物）雜質。[70]

名稱

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利福平在國際非專有藥名（INN）及英國核准藥名（英语：British Approved Name）（BAN）中的拼法為Rifampicin，而在美國採用名稱（USAN）中的拼法則為rifampin 。此藥物可縮寫為 R、RMP、RA、RF 或RIF（美國慣用）。

利福平也被稱為ifaldazine、[71][72]rofact，在美國稱為rifampin，此外也被稱為rifamycin SV。[73]

利福平在世界各地的市場上以許多不同的品牌名稱銷售。[74]

參考文獻

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外部連結

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