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CYP2E1

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細胞色素P45D 2E1
已知的結構
PDB直系同源搜尋：PDBe RCSB
標識符
代號CYP2E1、細胞色素P-4502E1、微粒體乙醇氧化系統
擴展標識OMIM：124040；MGI：88607；HomoloGene：68089；GeneCards：CYP2E1；OMA：CYP2E1 - orthologs
EC編號1.14.13.n7
直系同源
物種人類小鼠
Entrez
1571
13106
Ensembl
ENSG00000130649
ENSMUSG00000025479
UniProt
P05181
Q05421
mRNA序列
NM_000773
NM_021282
蛋白序列
NP_000764
NP_067257
基因位置Chr 10：133.52 – 133.56 MbChr 7：140.34 – 140.35 Mb
PubMed查詢[3][4]
維基數據
檢視/編輯人類檢視/編輯小鼠

細胞色素P450 2E1 （縮寫為 CYP2E1，EC 1.14.13.n7 化學式為：C2636H4053O709N691S20Fe[5]）。它是細胞色素P450混合功能氧化酶系統的一員，該系統參與體內外源物質的代謝。這類酶可細分為多個子類別，包括CYP1、CYP2和CYP3，作為一個群體，它們主要負責哺乳動物體內外來化合物的分解。[6]

雖然CYP2E1本身進行的這類反應相對較少（約佔已知P450介導的藥物氧化反應的4%），但它和相關酶CYP1A2及CYP3A4負責分解進入體內的許多有毒環境化學物質和致癌物，此外還承擔基本的代謝反應，如脂肪酸氧化。[7]

CYP2E1蛋白定位於內質網，並可被乙醇、糖尿病狀態和飢餓所誘導。該酶代謝多種內源性基質，如乙醇、丙酮和乙醛，以及外源性基質，包括苯、四氯化碳、乙二醇和亞硝胺（香煙煙霧中的前誘變劑）。由於其基質眾多，該酶可能參與多種不同的過程，如糖質新生、肝硬化、糖尿病和癌症。[8]

功能

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CYP2E1是一種膜蛋白，在肝臟中高水平表達，佔總肝臟細胞色素P450 mRNA的近50%[9]和肝臟細胞色素P450蛋白的7%。[10]因此，肝臟是大多數藥物通過CYP2E1直接失活或通過促進排泄從體內清除的主要場所。

CYP2E1酶主要代謝小型極性分子，包括有毒實驗室化學品，如二甲基甲酰胺、苯胺和鹵代烴（見下表）。雖然這些氧化反應通常對身體有益，但某些致癌物和毒素會被CYP2E1生物活化，這意味着該酶與某些類別藥物引起的肝毒性的發生有關（見下文疾病相關性部分）。

CYP2E1還在幾個重要的代謝反應中發揮作用，包括在人體內將乙醇轉化為乙醛和進一步轉化為乙酸，[11]在此過程中它與乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶協同工作。在乙酰輔酶A轉化為葡萄糖的序列中，CYP2E1將丙酮通過羥基丙酮轉化為丙二醇和甲基乙二醛，它們是丙酮酸、乙酸和乳酸的前體。[12][13][14]

CYP2E1還負責代謝內源性脂肪酸，例如對花生四烯酸等脂肪酸進行ω-1羥基化，使其參與重要的信號通路，這可能將其與糖尿病和肥胖聯繫起來。[15]因此，它作為單加氧酶將花生四烯酸代謝為19-羥基二十碳四烯酸（19-HETE）（參見20-羥基二十碳四烯酸）。然而，它也通過環氧化酶活性將二十二碳六烯酸代謝為環氧化物，主要是19R,20S-環氧二十碳五烯酸和19S,20R-環氧二十碳五烯酸異構體（稱為19,20-EDP），並將二十碳五烯酸代謝為環氧化物，主要是17R,18S-環氧二十碳四烯酸和17S,18R-環氧二十碳四烯酸異構體（稱為17,18-EEQ）。[16]19-HETE是20-HETE的抑制劑，20-HETE是一種具有廣泛活性的信號分子，例如，它能收縮小動脈、升高血壓、促進炎症反應並刺激多種腫瘤細胞的生長；然而，19-HETE在體內抑制20-HETE的能力和重要性尚未得到證實。EDP（環氧二十二碳五烯酸）和EEQ（環氧二十碳四烯酸）代謝物具有廣泛活性。在各種動物模型以及動物和人體組織的體外研究中，它們能降低高血壓和痛覺；抑制炎症；抑制血管生成、內皮細胞遷移和內皮細胞增殖；並抑制人乳腺癌和前列腺癌細胞系的生長和轉移。[17][18][19][20]有人認為，EDP和EEQ代謝物在人體內的功能與其在動物模型中的作用相同，並且作為omega-3脂肪酸（二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸）的產物，EDP和EEQ代謝物有助於實現膳食omega-3脂肪酸的許多有益效果。[17][20][21]EDP和EEQ代謝物是短命的，在形成後幾秒或幾分鐘內就會被環氧水解酶（特別是可溶性環氧水解酶）失活，因此僅在局部起作用。CYP2E1不被認為是形成上述環氧化物的主要貢獻者，[20]但可能在特定組織中局部發揮作用。

基質

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以下是選定的CYP2E1 基質列表。如果列出了某類藥物，該類別中可能存在例外情況。

CYP2E1的選定基質
基質

· 麻醉藥： 

 ** 氟烷[22][23]
 ** 恩氟烷[22][23]
 ** 异氟烷[23]
 ** 甲氧氟烷[23]
 ** 七氟烷[23]

· 撲熱息痛[22]（乙醯胺酚）- 用作鎮痛藥、解熱藥 - 由CYP2E1進行毒性活化[23] · 乙醇[22][23]（精神活性物質） · 工業潛在有毒物質 

 ** 苯胺[23]
 ** 苯[23]
 ** 二甲基甲酰胺[23]

· 茶鹼[23]（興奮劑，咖啡因的活性代謝物） · 氯唑沙宗[23]（肌肉鬆弛劑） · 佐匹克隆[24]和艾司佐匹克隆（鎮靜劑/安眠藥） · 維拉帕米（次要/中度敏感基質[25]）

結構

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CYP2E1展現出與其他人類膜結合細胞色素P450酶常見的結構基序，由12個主要α-螺旋和4個β-摺疊組成，兩者之間散布着短的中間螺旋。[15]與該類別的其他酶一樣，CYP2E1的活性位點包含一個由血紅素中心結合的鐵原子，該中心介導了基質氧化所需的電子傳遞步驟。CYP2E1的活性位點是觀察到的所有人類P450酶中最小的，其容量小部分歸因於在第115位引入了異白氨酸。該殘基的側鏈突出於血紅素中心之上，與在該位置具有較小體積殘基的相關酶相比，限制了活性位點的容積。[15]同樣突出到活性位點中的T303對於基質在反應性鐵中心上方的定位特別重要，因此被許多細胞色素P450酶高度保守。[15]其羥基的位置非常適合向基質上的潛在受體提供氫鍵，其甲基基團也被認為與脂肪酸在活性位點內的定位有關。[26][27]活性位點附近的一些殘基，包括L368，有助於形成一個狹窄的疏水通道，該通道可能對於確定酶對小分子的特異性以及脂肪酸的ω-1羥基化也很重要。[15]

CYP2E1活性位點中的選定殘基。使用結合抑制劑4-甲基吡唑的3E4E結構創建。

調控

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遺傳調控

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在人類中，CYP2E1酶由CYP2E1 基因編碼。[28]該酶已在胎肝中被發現，被認為是主要的乙醇代謝酶，並可能與乙醇介導的致畸作用有關。[29]在大鼠中，出生後一天內，肝臟CYP2E1基因在轉錄水平被活化。

CYP2E1的表達易於誘導，並且可在其多種基質存在時發生，包括乙醇、[23]異煙肼、[23]煙草、[30]異丙醇、[7]苯、[7]甲苯、[7]和丙酮。[7]具體就乙醇而言，似乎存在兩個誘導階段：在低水平乙醇時，通過轉譯後機制增加蛋白質穩定性；在高水平乙醇時，則額外進行轉錄誘導。[31]

化學調控

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CYP2E1被多種小分子抑制，其中許多以競爭性方式起作用。兩種這樣的抑制劑，吲唑和4-甲基吡唑，與活性位點的鐵原子配位，並於2008年與重組人CYP2E1共結晶，首次得到了該酶的真實晶體結構。[15]其他抑制劑包括二乙基二硫代氨基甲酸酯[22]（用於癌症治療）和雙硫侖[23]（用於酒精中毒治療）。

疾病相關性

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CYP2E1在肝臟中高表達，負責清除體內的毒素。[9][10]在此過程中，CYP2E1對多種常見麻醉劑進行生物活化，包括撲熱息痛（乙醯胺酚）、氟烷、恩氟烷和異氟烷。[7]這些分子被CYP2E1氧化後可能產生有害物質，例如氟烷產生的三氟乙酰氯[32]或撲熱息痛（乙醯胺酚）產生的NAPQI，這是它們在患者中觀察到肝毒性的主要原因。

CYP2E1和其他細胞色素P450酶在催化不協調時，可能會在其活性位點無意中產生活性氧（ROS），導致潛在的脂質過氧化以及蛋白質和DNA氧化。[15]與其他P450酶相比，CYP2E1特別容易出現這種現象，這表明其表達水平可能對許多疾病狀態下觀察到的負面生理效應至關重要。[15]

CYP2E1的表達水平與多種飲食和生理因素相關，例如乙醇攝入、[33]糖尿病、[34]禁食[35]和肥胖。[36]細胞內酶的水平似乎可能由分子伴侶HSP90控制，HSP90與CYP2E1結合後，允許其轉運至蛋白酶體進行降解。乙醇和其他基質可能破壞這種結合，從而導致在其存在下觀察到更高的表達水平。[37]因此，伴隨這些健康狀況而增加的CYP2E1表達，可能通過增加體內ROS的產生速率而促進其發病機制。[15]

根據Y Hu等人1995年發表的一項研究，在大鼠中的研究表明，僅禁食就可使CYP2E1水平升高8至9倍，而在禁食並連續3天攝入大量乙醇的大鼠中，酶水平增加了20倍，總催化能力增加了16倍。飢餓似乎上調肝細胞中CYP2E1 mRNA的產生，而酒精似乎在轉譯後穩定酶本身，從而保護其免受正常細胞蛋白水解過程的降解，兩者產生了獨立的協同效應。

應用

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通過基因工程改造，使樹木過表達兔CYP2E1酶。這些轉基因樹木已被用於去除地下水中的污染物，這一過程稱為植物修復。[38]

參見

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· 細胞色素 · 代謝 · 細胞色素P450調節劑列表

參考文獻

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進一步閱讀

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外部連結

[編輯]

· Human CYP2E1 genome location and CYP2E1 gene details page in the UCSC Genome Browser（英語：UCSC Genome Browser）.

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